https://bodybydarwin.com
Slider Image

Opioidide alternatiivide otsimine koonustes tigudest

2020
,

Mürk on looduse ravimitööstus. Igaüks neist saab kaaperdada meie keha molekulaarseadmeid. "

Täna veedavad teadlased tervet karjääri, üritades korjata väärt ravimit mürgistest olenditest, alates ämblikest kuni vampiiride nahkhiirteni. Kuni 1981. aastani jõudis turule esimene selline ravim nagu hüpertensiooni raviks kasutatav vasodilataator Captopril. Ravim on saadud viiruse mürgis sisalduvast peptiidist, mis põhjustab vererõhu langemist. See päästis miljoneid elusid, teenis miljardeid dollareid ja viis teadlaste lainele, et hakata narkootikumide juhtimiseks mürke kammima. Koonusteod on üksikult tugevatoimelised.

alapealkirjad ":

"Nende nõelamine on samaväärne kobra poolt hammustatud ja surmava annuse lehtkala söömisega, " räägib Olivera. Merikotka suurtükiväe koduosad ajavad närve, nuusutades neid välja ja segades neid. Tüüpiline tigumürk võib sisaldada umbes 200 eraldiseisvat peptiidi, minivalke, mis kõik mängivad selles sabotaažis rolli. 700 teadaoleva koonus-tigu liigi mürkide väikese molekulaarse kattuvusega on nende kiskjate meditsiiniline potentsiaal nii ulatuslik, et Olivera räägib sellest taevalikus mõttes. Iga mürgine mürkvalkude perekond mõjutab füsioloogiliste sihtmärkide "tähtkuju", avades hulgaliselt võimalusi ravimiseks. Riiklikud tervishoiuinstituudid näevad selles potentsiaali: Alates 1990. aastatest on see andnud Olivera laborile miljoneid dollareid tema töö toetamiseks. Kaitseministeerium viskas 2016. aastal sisse veel 10 miljonit dollarit.

Sellel maikuu hommikul pole enamik teadlasi veel saabunud ja Olivera laboris on vaikne. "See on tõesti selline hämmastav tigu, " ütleb Olivera. Ta on laia õlaga, laia näo ja vuntsidega. Oma raamatukogus sellise vaikse kiindumusega koore käes hoides on teda lihtne ette kujutada poisina mere ääres. See on geograafikoonus, liik, kes selle projekti käivitas.

Veel 1960ndatel tegi Olivera Stanfordi laboris järeldoktorante DNA sünteesi alal, kus oli, nagu ta ütleb, "kogu varustus". Kui ta naasis koju Filipiinide ülikooli tööle, polnud sellel kohal "ühtegi ükskõik milliseid seadmeid. ”Nii kasutas Olivera, milliseid tööriistu ta pidi uurima, kuidas tapavad tema lapsepõlve lemmikolendid. Filipiinidel kaubeldakse geograafiliste koonuste tigudega; nii et ta ostis need kohalikelt müüjatelt ja kaevandas nende mürgi. Mõne hoolika molekulaarse parsimise abil õrritas ta välja “väga palju rohkem mürgiseid komponente, kui me oodata oskasime, ” ütleb ta. Seejärel tegi ta žürii eksperimendi, et proovida aru saada, mida igaüks tegi.

alapealkirjad ":

Esiteks laenas ta meditsiinikooli laboritest mõned hiired. Ta asetas need tagurpidi võrgusilmale (hiired klammerduvad võrgusilmaga rohkem kui 10 minutit korraga). Siis süstis ta neid üksikute mürgikomponentide fraktsioonidega. "See oli uskumatult toore teadus, " tunnistab ta. See oli ka geniaalne. Mõõtes, kui kiiresti uimasti saanud hiired kukkusid, tuvastas ta kaks komponenti, mis põhjustasid halvatuse.

Kuid 1970. aastateks olid Filipiinid diktaatori Ferdinand Marcose režiimi ajal vägivaldseks muutunud ja Olivera põgenes, laskudes lõpuks Salt Lake Citysse ja Utah 'ülikooli. Siin, 1979. aastal, küsis 19-aastane alateadlane temalt: mis saab kõigist teistest tema tuvastatud ühenditest? Mida nad tegid? Mitte midagi, niipalju kui Olivera teadis. Õpilane veenis Oliverit laskma tal ja veel mõnel teisel üliõpilasel süstida need peptiidid nõelte kaudu ajju otse hiirte kesknärvisüsteemi. Igaüks kutsus esile omapärase käitumise: pidev pea õõtsumine, ringis jooksmine, ööpäevaringne uinak.

"See tähendas, et teod olid avastanud kombineeritud ravimteraapia, " räägib Olivera. Nad tapavad rünnates paljusid süsteeme korraga, sama taktikat kasutavad arstid ka HIV-i raviks. Nende esimeste katsetuste ajal eraldas üks tumedate lokkide massiga teedrajav üliõpilane, 18-aastane üliõpilane, nimega J. Michael McIntosh, peptiidi, millest sai Prialt. "See pani hiired värisema, " ütleb McIntosh. Nüüd on ta juuksed 57 ja ta kannab neid tihedalt kärbitud kujul. Sel hommikul kandis ta kampsunit üle kraega särgi.

alapealkirjad ":

Ligi 40 aastat pärast Prialti avastamist teeb McIntosh endiselt tihedat koostööd Oliveraga, kuid nende rollid on muutunud. Mõlemad juhivad nüüd ülikoolis oma laboreid: Olivera meeskond disseerib mürgid füsioloogiliselt aktiivsete molekulide leidmiseks, McIntosh juhib meeskonda, kes töötab välja sõltuvusttekitavat valuvaigistit. Projekt on talle südamelähedane. Pärast Utahi ülikooli bioloogia kraadi omandamist õppis ta meditsiini Californias, millele järgnes psühhiaatria residentuur Colorados. Täna on ta Salt Lake'i veteraniasjade haiglas praktiseeriv psühhiaater.

“Näen regulaarselt PTSD kliente. Kuid mul on päris palju inimesi, kes ütlevad, et kui neil pole kroonilist valu, poleks neil mind üldse vaja näha, ”räägib ta. „Opioididest saadav kergendus on põgus ja kõrvaltoimed võivad olla kurnavad. McIntosh kahekordistas oma pingutusi parema analoogi leidmisel. Tema paus saabus 2003. aastal, kui Austraalias konkureeriv meeskond leidis peptiidi, mis tuimustas rottidel valu, ei põhjustanud mingeid kõrvaltoimeid ja oli otsustamatu - ideaalne valuvaigisti. Välja arvatud see, et see inimestel üldse ei töötanud. Huvitav, miks McIntosh otsis molekulaarset nõod ja leidis ühe Kariibi mere koonuse tigu toksilisest suurtükiväest. Ta nimetas seda RgIA-ks. Esimene samm mõistmaks, miks RgIA inimestel ei töötanud, oli õppida, miks see närilistel toimib.

Narkootikumide testimine tugineb oravale tõele, et inimesed on nendest hämmingus imetajatest nii erinevad. Kui ravim töötab närilistel ja põhjustab vastuvõetavalt vähe kõrvaltoimeid, võimaldab FDA seda inimestel testida. Kuid siin on asi. Suur ravim, FDA - kedagi ei huvita, kuidas ravim töötab, nad peavad ainult teadma, et see toimib ja et see on ohutu. Võta ühe näitena aspiriini, ütleb McIntosh. Seda kasutati aastaid, enne kui selle toimemehhanism aru sai. See ühe silmaga suletud lähenemisviis ravimite väljatöötamisele on aidanud meil välja kirjutada opioidikriisi. (Morfiin summutab valu, põhjustades samal ajal iiveldust, aeglustunud pulssi ja sõltuvust.) FDA ei nõua endiselt ravimiarendajatelt, et nad teaksid, kuidas ravim töötab, kuid tänapäeval tahavad kõige hoolikamad teadlased teada saada nii palju võimalikult palju ja kasutage ravimi täpset toimemehhanismi väljaselgitamiseks keerukat keemiat loomadel enne, kui nad selle inimestele külge kleepivad. McIntosh treenis Olivera käe all. Põhiküsimusele vastamine seisneb selles, mis nende esimesest ravimist sündis. Ta on hoolikas uurija.

alapealkirjad ":

2006. aastaks oli McIntosh välja mõelnud täpse retseptori, mille suhtes RgIA rottidele suunatud oli. Selgitamaks välja, miks see inimestel ei töötanud, võrdles tema meeskond roti retseptori DNA-d inimese retseptori DNA-ga. Nad leidsid, et oli peaaegu vaste, välja arvatud see, et üks võtme aminohape oli välja lülitatud. Sellest piisas. See avastus, nagu McIntosh seda tõlgendas, oli ränk uudis. "See tähendas, et suudame probleemi lahendada, " ütleb ta.

Järgmine juhtus näitab vaid seda, kui kaugele on Olivera ja tema kolleegid jõudnud hiirega võrgusilma päevadest. Inimestes potentsi saavutamiseks tuli McIntoshi meeskonnal välja töötada peptiidi RgIA uhiuus versioon, mis sobib ideaalselt nii inimese kui ka roti valuretseptoritega. Töö oli selline, nagu prooviti ära arvata kood kahel omavahel põimitud kombineeritud jalgratta lukul, muutes ühte numbrit korraga. Läks niimoodi.

Seotud: Innovatsioon, sõda ja au: sõduriteadlane, kes tegi lahti Sahara saladused

Keeduklaasidega täidetud töökohas lõi teadlane rakke, mille pinnal olid inimese või roti valu retseptorid, süstides nende RNA konnamunadesse. Seejärel peenestavad nad sünteesitud peptiidi rakkudele, mõõdavad nende elektrilist aktiivsust, et näha, kas valk oli retseptoritele kinni keeranud, needus ja tellisid laborist teadlaselt uue peptiidi. Need teadlased konstrueeriksid seal pesumasina ja 3D-printeri järglaste moodi masina järgi RgIA uue versiooni. Meeskonna konnamuna prooviks seda siis uuesti. Ja korrake. Kaheksa aasta jooksul on nad sirvinud seda teaduslikku meelelahutuslikku ringi, kavandades enam kui 100 RgIA versiooni. Lõpuks, nagu nad teatasid 2017. aastal Riikliku Teaduste Akadeemia ajakirjas Proceedings, näitasid zapped-munad, et molekul on dokitud nii inimese kui ka roti retseptorite rakkudega. Ühtki šampanjat ei hüpanud, peole ei lastud. "Nüüd pidime kontrollima, kas see toimib elusate närilistega, " räägib McIntosh.

alapealkirjad ":

Vabandage lõhna pärast, ”sõnab Sean Christensen, kes viib läbi McIntoshi loomkatseid. Ta surub pöidla sõrmejäljelugejale, seejärel siseneb tuppa, mis lõhnab rämedalt kriitikat. Sees asuval püstikul on närilistega vingerdav umbes 30 puuri. Ta on hakanud neile loomadele (kerget) valu tekitama ja siis mõõtma, kas RgIA seda kaob. Nad teevad seda süstides loomadele keemiaravi ravimit, mis teadaolevalt põhjustab külma suhtes nii suurt tundlikkust, et lihtsalt jahe valutab. Seejärel manustavad nad RgIA-d ja asetavad katsealuse teraslauale, mille eesmärk on saada 1 kraadi külmemaks iga 10 sekundi tagant. Kui hiir aeglasemalt ebamugavustunde korral oma käpa üles tõstab, on tõendeid, et see on valu suhtes vähem tundlik. Seetõttu valuvaigisti töötab.

“Tavaliselt lakkuvad nad peibutamise ajal käe tagumist osa, ” ütleb Christensen, kühveldades puurist pruuni isendi ja kukutades selle lauale. “Kui nad on külmad, siis korjavad nad mõlemad käpad üles.” Ta tõstab käe nii, et võluks kassipoega, kes pudrutab pudru.

Koguge siin piisavalt andmeid, et tõestada peptiidi efektiivsust loomadel. Järgmise paari aasta jooksul loodab McIntosh, et ravim läheb kliinilistesse uuringutesse, võimalik, et vähihaiged kannatavad kroonilise valu all. Kui see õnnestub, võiks see turule jõuda juba 2025. aastaks, loodab ta seekord morfiini esmaseks alternatiiviks. Olivera ja McIntoshi paljutõotavamad leiud, nagu näiteks RgIA ja kiiretoimeline insuliin, on kõik tulnud viimase paari aasta jooksul. Kuid kuna sadu tuhandeid molekulaarkomponente pole veel uuritud, on teadlaste jaoks kogu maailmas tööd enam kui piisavalt. "Iga mürgikomponent on potentsiaalne vahend [närviskeemide] manipuleerimiseks ja aitab meil neid mõista, " ütleb Olivera.

Hiir pissib nüüd lauale ja Christensen vajutab pinna jahutamiseks jalapedaali. Taustal kohisevad tööstusfännid ja rahutud närilised loksuvad puidugraanulite allapanu. Kui laud on 15 kraadi jahedam, tõstab pisike patsient oma käpad üles. Christensen klõpsab uuesti pedaali. Ja see ongi kõik. Looma on külm enamasti häirinud. Mis on palju suurem tehing, kui tundub.

See artikkel ilmus algselt populaarsete teaduste 2018. aasta talve numbris .

Mis vahe on sise- ja välistingimustes esinevatel allergiatel?

Mis vahe on sise- ja välistingimustes esinevatel allergiatel?

Lutron Caséta juhtmevaba valgustuse stardikomplekt: nutikam viis timmimiseks

Lutron Caséta juhtmevaba valgustuse stardikomplekt: nutikam viis timmimiseks

Tutvuge disaineriga, kes soovib puuviljasildid seebist välja teha ja maailma päästa tikkude eest

Tutvuge disaineriga, kes soovib puuviljasildid seebist välja teha ja maailma päästa tikkude eest